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Novedades sobre Terapia Génica

Los investigadores dicen que su método, probado en células humanas, puede ofrecer el Primer Acercamiento Viable para la transferencia génica en la anemia drepanocítica y la beta-talasemia.

NUEVA YORK (27 de marzo de 2012) – Un equipo de investigadores dirigido por científicos del Weill Cornell Medical College ha diseñado lo que parece ser una estrategia de terapia génica de gran alcance que puede tratar tanto la enfermedad de beta-talasemia como la de anemia de células falciformes (drepanocitosis). También han desarrollado una prueba para predecir la respuesta del paciente antes del tratamiento.
Dicen los investigadores que  los hallazgos de este estudio, publicado en PLoS ONE, representan un nuevo enfoque para el tratamiento de estos desordenes severos de los glóbulos rojos.
“Esta técnica de terapia génica tiene el potencial para curar a muchos pacientes, especialmente si los pre monitoreamos para predecir su respuesta utilizando sólo algunas de sus células en un tubo de ensayo “, dice el investigador principal del estudio, el Dr. Stefano Rivella, Ph.D., profesor asociado de medicina genética en el Weill Cornell Medical College. Dirigió un equipo de 17 investigadores de tres países.
El Dr. Rivella dice que esta es la primera vez que los investigadores han podido correlacionar los resultados de transferir un gen de beta-globina sano dentro de las células enfermas con mayor producción de hemoglobina normal - lo cual durante mucho tiempo fue una barrera para el tratamiento eficaz de estas enfermedades-.
Hasta ahora, sólo un paciente en Francia ha sido tratado con terapia génica para beta-talasemia, y el Dr. Rivella y sus colegas creen que el nuevo tratamiento que desarrollaron será una mejora significativa. Ningún paciente conocido ha recibido aún la terapia génica para tratar la anemia de células falciformes (drepanocitosis).

Un nuevo enfoque a la terapia génica

La beta-talasemia es una enfermedad hereditaria causada por defectos en el gen beta-globina. Este gen produce una parte esencial de la proteína de la hemoglobina, la cual -en forma de globulos rojos-, transporta por todo el cuerpo el oxígeno necesario para mantener la vida.
La nueva técnica de transferencia génica desarrollada por el Dr. Rivella y sus colegas asegura que el gen de la beta-globina que se entrega estará activo, y que también proporcionará una proteína beta-globina más curativa. “Esto es muy importante, puesto que el defecto en la talasemia es la falta de producción de beta-globina”, dice el Dr. Rivella.
Los investigadores lograron este avance, enganchando un “aislante de ankyrin” al gen de beta-globina que es transportada por un vector lentivirus. Durante la transferencia del gen, este vector sería insertado en células madre de la médula ósea tomada de los pacientes y, a continuación entregado nuevamente a través de un trasplante de médula ósea. Entonces, las células madre fabricarían proteína sana de beta-globina y hemoglobina.
Este aislante ankyrin consigue dos objetivos. En primer lugar, protege la entrega del gen de beta-globina normal. “En muchas aplicaciones de terapia génica, un gen curativo se introduce en las células de los pacientes en forma indiscriminada”, explica el Dr. Rivella. “Los genes aterrizan al azar en el genoma del paciente, pero el lugar donde aterrizan es muy importante porque no todas las regiones del genoma son las mismas. “Por ejemplo, algunos genes terapéuticos pueden aterrizar en un área del genoma que normalmente se silencia – es decir, los genes en esta área no estan expresados-. “La función del aislante ankyrin es crear un área activa en el genoma donde el nuevo gen pueda trabajar de manera eficiente, sin importar donde aterriza “, dice el Dr. Rivella. Y añade que el pequeño aislante utilizado en este vector debería eliminar el tipo de efectos secundarios observados en el paciente francés tratado con la terapia génica para la beta-talasemia.
El equipo de investigación también descubrió que el aislante aumenta la eficiencia mediante la cual el gen de beta-globina se transcribe durante el proceso de fabricar glóbulos rojos. “Hemos encontrado que el gen se integra dentro de las células que todavía no han comenzado a producir glóbulos rojos, y cuando lo hacen, el gen de beta-globina se activa “, dice el Dr. Rivella.” Hemos demostrado que si el aislante está presente, la activación del gen curativo es más eficaz. Esto proporciona proteína más curativa a los glóbulos rojos. “
El estudio además proporciona evidencia de que el vector tiene tasas de eficacia diferentes dependiendo de la mutación  de beta-talasemia en que se utiliza – proporcionando así la base para una prueba de predicción en los pacientes. Los investigadores probaron 19 muestras diferentes de  beta-talasemia que comprenden a los dos tipos que se encuentran comúnmente en los pacientes – células “beta cero”  que no producen nada de beta-globina (obligando a los pacientes a recibir transfusiones de sangre durante toda la vida), y células “beta más”, que producen niveles sub-óptimos de hemoglobina-. En promedio, encontraron que una copia del vector en las células “beta cero” produce un 55% de la hemoglobina del adulto vista en individuos normales, las  células “beta más”, después del tratamiento, fabrican hemoglobina  comparable a la de un individuo sano, y por lo tanto se curaron.
“La naturaleza variable de las mutaciones de beta-talasemia sugiere que algunos pacientes serían mejores candidatos para la terapia génica que otros, y que el éxito de la terapia génica depende de la capacidad de un vector específico para producir hemoglobina “, dice el Dr. Rivella.” Esto es algo que es posible probar de antemano con un poco de sangre de un paciente - es bastante extraordinario- “.

El problema de la anemia de células falciformes (drepanocitosis) es muy diferente, dice el Dr. Rivella. La proteína de la hemoglobina se produce en las cantidades correctas, pero no es normal – los glóbulos rojos tienen forma de hoz y una función anormal-. “Uno de los problemas en la terapia génica de la anemia de células falciformes es añadir un nuevo gen sin aumentar demasiado la cantidad total de proteína, tanto normal como falciforme. Esto causaría otros problemas “, agrega.

Al tratar a ocho muestras de células tomadas de pacientes con células falciformes, los investigadores descubrieron que unir el aislador ankyrina a un gen beta-globina normal aumenta la cantidad de beta-globina normal mientras que reduce  la cantidad de proteína falciforme. “la cantidad total de proteínas sigue siendo la misma, lo cual es muy importante “, dice el primer autor la Dra. Laura Breda, investigadora asociada de pediatría en el Weill Cornell Medical College.

Dicen los investigadores que sus avances  probablemente tengan un impacto sustancial en una serie de campos, incluyendo la regulación de genes y la transferencia, y el diseño de pruebas clínicas para terapia génica. “Este estudio representa un nuevo comienzo a partir de trabajos publicados con anterioridad en el campo de la terapia genética “, dice el Dr. Rivella.

El artículo PLoS ONE se puede encontrar  en:http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0032345

El estudio fue financiado por: Cooley’s Anemia Foundation (CAF), the Veneta Association forthe Fight Against Thalassemia (Italy), the Carlo and Micol Schejola Foundation, the Children’s Cancer and Blood Foundation, the Clinical and Translational Science Center, Telethon, and grants from the National Institutes of Health (NIH).

Co-autores: Laura Breda, Carla Casu, Sara Gardenghi, Dorothy A. Kleinert, Robert W. Grady, and Patricia J. Giardina (Weill Cornell Medical College); Nicoletta Bianchi, and Roberto Gambari, from Universita’ di Ferrara, Ferrara, Italy; Luca Cartegni, from Memorial Sloan Kettering Cancer Center; Mohandas Narla, Karina Yazdanbakhsh, from the New York Blood Center; Marco Musso, from Ospedali Galliera, Genova, Italy; Deepa Manwani, from the Albert Einstein College of Medicine; Jane Little, from Montefiore Medical Center; Lawrence B. Gardner, from New York University, and Eugenia Prus, and Eitan Fibach, from Hadassah–Hebrew University Medical Center, Jerusalem, Israel.

Traducción y adaptación: Adriana Feldman de Justo –FUNDATAL-

Por: FUNDATAL